Des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l’Université de Cambridge et d’institutions collaboratrices ont découvert que des altérations du gène humain TRPC5 provoquent l’obésité et la dépression post-partum.
Les résultats de leurs études sur des cellules, des modèles animaux et des humains ont montré que TRPC5 agit sur des populations neuronales distinctes dans l’hypothalamus, une région du cerveau qui régule de nombreux comportements innés, notamment l’alimentation, l’anxiété, la socialisation et les soins maternels. Les résultats, publiés dans la revue Cell, identifient TRPC5 comme un marqueur diagnostique de l’obésité et de la dépression post-partum ainsi que des stratégies thérapeutiques potentielles pour traiter ces pathologies.
« Notre étude sur le rôle du gène TRPC5 dans l’obésité et la dépression post-partum a débuté par la découverte que les chromosomes X de deux garçons non apparentés, présentant un comportement de recherche alimentaire intense, une obésité sévère et d’autres troubles du comportement, manquaient d’un petit fragment qui incluait ce gène », a déclaré le Dr Sadaf Farooqi, co-auteur correspondant et professeur de métabolisme et de médecine à l’Université de Cambridge. « Leurs mères souffraient d’obésité, d’anxiété et de dépression post-partum. Nous avons découvert qu’elles étaient porteuses du gène TRPC5 : l’un de leurs deux chromosomes X manquait du gène TRPC5. »
L’obésité et la dépression post-partum sont des problèmes de santé majeurs à l’échelle mondiale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, l’obésité a plus que doublé chez les adultes depuis 1990 et a quadruplé chez les adolescents. La dépression post-partum touche 10 à 15 % des mères et est associée à d’importants problèmes de santé maternelle. À l’échelle mondiale, la dépression post-partum reste une cause majeure de décès par suicide chez les femmes, à une époque où la mortalité maternelle due aux infections et aux hémorragies a diminué.
La connexion cérébrale
« Des études antérieures ont montré que la perturbation du gène Trpc5 dans le cerveau provoque l’obésité en raison d’une augmentation de l’apport alimentaire et d’une réduction des dépenses énergétiques chez la souris », a déclaré le co-auteur correspondant, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie – nutrition et directeur associé des sciences fondamentales au Centre de recherche sur la nutrition infantile de l’USDA/ARS au Baylor College of Medicine.
Dans l’étude actuelle, les laboratoires Xu et Farooqi ont collaboré pour étudier le rôle de TRPC5 dans l’obésité et la dépression post-partum. En combinant l’expertise individuelle de chaque laboratoire – études animales fondamentales et génétiques dans le laboratoire Xu et études cliniques et génétiques humaines dans le laboratoire Farooqi – l’équipe a pu montrer que TRPC5 est un régulateur important de l’obésité, de la dépression post-partum et d’autres comportements humains.
Pour étudier les mécanismes sous-jacents aux caractéristiques observées chez les personnes porteuses d’un gène TRPC5 défectueux, les chercheurs ont créé un modèle de souris porteuse d’une variante défectueuse de ce gène humain. Les souris mâles porteuses de cette mutation ont pris du poids avec un régime riche en graisses et ont montré de l’anxiété, une excitation accrue et une sociabilité réduite. Les souris femelles porteuses de la mutation ont présenté un comportement de type dépressif après l’accouchement et des interactions mère-enfant altérées. Curieusement, les souris femelles vierges porteuses de la mutation n’ont pas présenté de comportement de type dépressif.
« Ces études montrent que les caractéristiques et les comportements observés chez les humains porteurs d’un gène TRPC5 défectueux étaient également présents dans notre modèle de souris et établissent que TRPC5 régule un spectre de comportements innés chez les espèces de mammifères », a déclaré Xu.
En approfondissant les mécanismes qui régissent les actions de ce gène, les chercheurs ont découvert que les actions du gène semblent impliquer au moins deux types différents de cellules cérébrales, les neurones Pomc et les neurones à ocytocine, tous deux situés dans l’hypothalamus.
Les neurones Pomc du noyau arqué de l’hypothalamus contribuent à réguler le poids corporel en réduisant l’apport alimentaire, et environ 90 % de ces cellules expriment Trpc5. L’équipe a découvert que la perturbation génétique de Trpc5 altère la capacité des neurones Pomc à réduire l’appétit chez la souris.
L’équipe a également découvert des niveaux élevés d’expression de Trpc5 dans les neurones à ocytocine du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVH) chez la souris. Ce groupe spécifique de neurones du cerveau est connu pour réguler l’équilibre énergétique du corps et la réponse au stress, aux émotions et aux comportements sociaux, notamment le lien mère-enfant.
« La suppression du gène Trpc5 des neurones à ocytocine PVH chez les souris a provoqué une suralimentation et une obésité sévères chez les deux sexes, ainsi qu’un comportement dépressif post-partum et une réduction des soins maternels chez les femelles », a déclaré Xu. « D’un autre côté, la surexpression du gène fonctionnel dans les neurones des souris porteuses d’un gène défectueux a amélioré ces conditions. Ensemble, les résultats montrent que ces comportements maternels innés génétiquement codés sont médiés par Trpc5 sur les neurones à ocytocine. »
« Nos résultats permettent non seulement de mieux comprendre les bases génétiques et les mécanismes neuronaux impliqués dans l’obésité et la dépression post-partum, mais ont également des implications cliniques directes en faisant progresser la pratique diagnostique de ces deux maladies humaines différentes », a déclaré Farooqi. « Nos travaux soutiennent le dépistage du gène TRPC5 pour fournir un diagnostic clinique pour ces pathologies. »
De plus, la découverte du rôle clé de TRPC5 dans ces pathologies suggère que des stratégies visant cette protéine pourraient potentiellement conduire à de nouveaux traitements. Les auteurs suggèrent que, comme la suralimentation et l’obésité dues à un déficit en TRPC5 sont médiées par une activation altérée des neurones Pomc, ce trouble pourrait être traité avec un médicament agoniste du MC4R autorisé pour le traitement des syndromes d’obésité génétique. Les agonistes des récepteurs de l’ocytocine ou la thérapie génique pour restaurer l’expression de TRPC5 dans des zones spécifiques de l’hypothalamus sont des stratégies thérapeutiques potentielles pour les personnes souffrant de dépression post-partum.
Français D’autres contributeurs à cet ouvrage sont Yongxiang Li, Tessa M. Cacciottolo, Na Yin, Yang He, Hesong Liu, Hailan Liu, Yuxue Yang, Elana Henning, Julia M. Keogh, Katherine Lawler, Edson Mendes de Oliveira, Eugene J. Gardner, Katherine A. Kentistou, Panayiotis Laouris, Rebecca Bounds, Ken K. Ong, John RB Perry, Inês Barroso, Longlong Tu, Jonathan C. Bean, Meng Yu, Kristine M. Conde, Mengjie Wang, Olivia Ginnard, Xing Fang, Lydia Tong, Junying Han, Tia Darwich, Kevin W. Williams, Yongjie Yang, Chunmei Wang, Shelagh Joss et Helen V. Firth. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Université de Cambridge, Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, NIHR Cambridge Biomedical Research Center, Exeter Center of Excellence for Diabetes Research, University of Exeter Medical School, University of Texas Southwestern Medical Center à Dallas, Queen Elizabeth University Hospital à Glasgow, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust et Wellcome Sanger Institute.
Ce travail a été soutenu par une bourse de recherche principale Wellcome (207462/Z/17/Z), le National Institute for Health and Care Research Cambridge Biomedical Research Centre, la Fondation Botnar, le Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment et une bourse de chercheur principal du NIHR. Le financement du projet DECIPHER a été assuré par Wellcome. Des financements supplémentaires ont été fournis par des subventions des National Institutes of Health (T32HD098068, R01 DK119169 et P01 DK119130-03), USDA/ARS (51000-064-01S), les bourses 20POST35120600, 2020AHA000POST000204188, 23POST1030526 et 23POST1030352 de l’American Heart Association, la bourse de l’American Diabetes Association (1-24-PDF-56), la bourse de conférence clinique NIHR CL-2019-14-001, la subvention Wellcome Transforming Genetic Medicine Initiative (WT200990/A/16/Z), le prix « Expanding Excellence in England » de Research England et les programmes du National Institute for Health and Care Research Exeter Biomedical Research Center et de l’unité du Medical Research Council MC_UU_12015/2, MC_UU_00006/2.
/Diffusion publique. Ce contenu provenant de l’organisation/des auteurs d’origine peut être de nature ponctuelle et édité pour plus de clarté, de style et de longueur. Mirage.News ne prend pas position ou parti institutionnel, et tous les points de vue, positions et conclusions exprimés ici sont uniquement ceux de l’auteur(s).Voir l’intégralité ici.
Archie Mitchell, with a prestigious master’s degree from France and two decades of experience, is an authority in his field, renowned for making complex subjects engaging through his blog. At 49, he seamlessly merges academic knowledge with practical insights, aimed at educating and empowering his audience. Beyond his professional life, Archie’s hobbies and personal interests add depth to his writing, making it a valuable resource for both professionals and enthusiasts looking to expand their understanding.
